“No los llames mini-cerebros”, dicen desde el laboratorio de Alex Shcheglovitov en la Universidad de Utah (EE.UU.). La verdad es que pinta no tienen de cerebro. Más bien recuerdan a granos de arroz. Pero estos organoides tienen capas de células que sí “se parecen a las de la corteza cerebral del cerebro humano”, señala este doctor ucraniano, que vive agridulcemente estos días con un ojo en sus placas y otro en las noticias que llegan de Kiev.
Hace unos meses, él y sus colegas vieron cómo las estructuras que crecían en su laboratorio recuerdan un surco de un cerebro a las 15 a 19 semanas de la concepción. ¿Qué llevó a Shcheglovitov y su exalumno Yueqi Wang a tener estos organoides de cerebro en cultivo? Investigar el autismo.
“Solíamos pensar que sería demasiado difícil modelar la organización de las células en el cerebro”, dice Shcheglovitov. “Pero estos organoides se autoorganizan”. En unos pocos meses afloran esas estructuras primitivas de un cerebro en desarrollo.
La investigación que describe los organoides y su potencial para comprender las enfermedades neuronales se publica en Nature Communications. En concreto, en este caso, el autismo. Un conjunto de trastornos psicológicos que se manifiestan en problemas de socialización y percepción del mundo. Se caracterizan a veces por la intensa concentración o aislamiento de una persona o la pérdida de contacto con la realidad exterior.
Organoides de cerebro para ver el autismo desde fuera
Tener la capacidad de modelar aspectos del cerebro de esta manera le da a este equipo una idea del funcionamiento interno de un órgano vivo al que de otro modo sería casi imposible acceder. Y dado que los organoides crecen en una placa, pueden probarse experimentalmente de maneras que un cerebro ‘vivo’ no puede.
El equipo de Shcheglovitov utilizó un proceso innovador para investigar los efectos de una anomalía genética asociada con el trastorno del espectro autista (TEA) y el desarrollo del cerebro humano. Para empezar, los organoides fueron diseñados para tener niveles más bajos del gen SHANK3. ¿Desactivar ese gen implica desarrollar autismo?
Los organoides con un gen desactivado como en el autismo mostraron neuronas hiperactivas y con problemas para transmitir señales.
Aunque el modelo de organoides de autismo parecía normal, algunas células no funcionaban correctamente. Las neuronas se mostraban hiperactivas y se disparaban más a menudo en respuesta a los estímulos. Otros signos indicaron que no pueden transmitir señales de manera eficiente a otras neuronas
En los organoides de cerebro modificados, se interrumpieron las vías moleculares específicas que hacen que las células se adhieran entre sí. Estos hallazgos están ayudando a descubrir las causas celulares y moleculares de los síntomas asociados con el autismo, dicen los autores.
Jugar con el cerebro sin manipular un cerebro
Este cultivo de organoides de cerebro demuestra que este tipo de tecnologías son valiosas para obtener una mejor comprensión del cerebro, cómo se desarrolla y qué falla durante la enfermedad. Esto se hace con otros organoides. Es algo diferente a las quimeras humanas, donde se juntan tejidos humanos y animales. En ambos casos –por ahora– con fines de investigación, no para tener cultivos de órganos completos para trasplantar.
“Un objetivo es usar organoides de cerebro para probar medicamentos u otras intervenciones para revertir o tratar trastornos”, añade Jan Kubanek, coautor del estudio y profesor asistente de ingeniería biomédica en la Universidad de Utah.
Los científicos han buscado durante mucho tiempo modelos adecuados para el cerebro humano. Los organoides cultivados en laboratorio no son nuevos, pero las versiones anteriores no se desarrollaron de manera reproducible, lo que dificulta la interpretación de los experimentos.
En este modelo mejorado, los investigadores impulsaron a las células madre humanas a convertirse en células neuroepiteliales. Se trata de un tipo de célula madre específico que forma estructuras autoorganizadas, llamadas rosetas neurales, en una placa. A lo largo de los meses, estas estructuras se fusionaron en esferas y aumentaron de tamaño y complejidad a un ritmo similar al del cerebro en desarrollo en un feto en crecimiento.
Después de cinco meses en el laboratorio, las estructuras de los organoides de cerebro contenían varios tipos de células neuronales y de otro tipo que se encuentran en la corteza cerebral, la capa más externa del cerebro involucrada en el lenguaje, la emoción, el razonamiento y otros procesos mentales de alto nivel.
Al igual que un embrión humano, los organoides se autoorganizaron de manera predecible, formando redes que pulsaban con ritmos eléctricos oscilatorios y generaban diversas señales eléctricas características de una variedad de diferentes tipos de células cerebrales maduras.
“Estos organoides tenían patrones de actividad electrofisiológica que se parecían a la actividad real en el cerebro. No me esperaba eso”, reconoce Kubanek. “Este nuevo enfoque modela la mayoría de los principales tipos de células y de formas funcionalmente significativas”.
Shcheglovitov explica que estos organoides, que reflejan de forma más fiable estructuras intrincadas en la corteza, permitirán a los científicos estudiar cómo surgen tipos específicos de células en el cerebro y trabajan juntas para realizar funciones más complejas.
Cuando los organoides sí se implantan en el cerebro… de una rata
Los organoides cerebrales, elaborados a partir de células madre humanas, representan una plataforma prometedora para modelar el desarrollo, enfermedades o trastornos como el autismo. Pero están lejos de ser órganos plenamente funcionales, en tanto crecen fuera del organismo y carecen de conectividad. Y sí, se han intentado implantar en roedores, pero con escaso éxito.
Ahora, un equipo liderado por Sergiu Pașca (Universidad de Stanford, EE.UU.) han conseguido implantar organoides de cerebro humano en la corteza somatosensorial de ratas recién nacidas. Estamos hablando del área responsable de recibir y procesar sensaciones como el tacto. Descubrieron que los organoides maduraron, se integraron parcialmente en los circuitos neuronales y demostraron funcionalidad en cerebros de roedores.
Esta integración permitió a los autores establecer vínculos entre la actividad de las células humanas y el comportamiento animal aprendido, demostrando que las neuronas trasplantadas podían modular la actividad neuronal de las ratas. Por ejemplo haciéndoles buscar recompensas. Además, un grupo de neuronas en el organoide mostró actividad cuando los autores toquetearon los bigotes de las ratas. Esto prueba que esas las neuronas implantadas pueden responder a la estimulación sensorial.
Esta técnica, publicada en Nature, podría representar un recurso para complementar los estudios de laboratorio sobre el desarrollo y la enfermedad del cerebro humano, sugieren los autores. La investigación futura puede permitirnos descubrir características de la enfermedad en células derivadas de pacientes que de otro modo serían difíciles de estudiar. Y no, no están planteando desarrollar ratas con capacidades mentales de un humano.
