En esta crisis sanitaria que nos ha tocado vivir, una de las mayores preocupaciones es el impacto que el COVID-19 tendr\u00e1 en la salud mental de la poblaci\u00f3n. Muy probablemente, el coronavirus nos pase factura en t\u00e9rminos de trastornos de ansiedad y depresi\u00f3n. No s\u00f3lo por el gran n\u00famero de fallecimientos, sino tambi\u00e9n por las circunstancias excepcionales de aislamiento en que parte de la poblaci\u00f3n ha tenido que superar situaciones tan terribles como la muerte de sus allegados en absoluta soledad. Sin obviar que el personal sanitario ha sido el grupo de poblaci\u00f3n m\u00e1s expuesto, y posiblemente el que m\u00e1s vea resentida su salud mental tras la pandemia.<\/p>\n
El cerebro humano es la herramienta biol\u00f3gica m\u00e1s compleja que existe, fruto de millones de a\u00f1os de evoluci\u00f3n. Esa complejidad nos dota de funciones maravillosas, muy caracter\u00edsticas de nuestra especie, como el lenguaje, la cultura, el arte o la ciencia. Pero tambi\u00e9n es un arma de doble filo que, cuando falla, origina patolog\u00edas que se manifiestan en alteraciones de nuestro comportamiento. Algunas nos trastocan a nivel motor (enfermedad de Parkinson, ataxias cerebelares), otras a nivel cognitivo (autismo, demencias) y otras a nivel emocional (ansiedad, depresi\u00f3n).<\/p>\n
Muchas personas sufren en alg\u00fan momento de su vida depresi\u00f3n \u2013o trastorno depresivo mayor (TDM)\u2013. Se trata de una enfermedad mental grave caracterizada por un bajo estado de \u00e1nimo y tristeza persistentes, limitada autoestima y sentimientos de culpa. Adem\u00e1s de p\u00e9rdida de inter\u00e9s y placer en actividades habituales, trastornos del sue\u00f1o y la alimentaci\u00f3n, etc. En los casos m\u00e1s graves, este cuadro se acompa\u00f1a de ideaci\u00f3n suicida e intentos de suicido.<\/p>\n
El TDM tiene un alto coste socioecon\u00f3mico en todo el mundo. Seg\u00fan el Grupo de Estudio de la Carga Global de Enfermedades, es una de las principales causas de a\u00f1os vividos con discapacidad a nivel global, con una carga creciente desde 2005 .<\/p>\n
Este tremendo impacto se debe fundamentalmente a tres factores. En primer lugar, el TDM es una patolog\u00eda muy abundante en la poblaci\u00f3n general, con prevalencias vitales de 10% y 20% en hombres y mujeres, respectivamente. Es decir, una de cada 5 mujeres y uno de cada 10 hombres sufrir\u00e1n al menos un episodio depresivo a lo largo de su vida.<\/p>\n
A esto se le suma que los episodios depresivos tienen una larga duraci\u00f3n y suelen aparecer durante etapas productivas de la vida adulta, lo que ocasiona costes laborales muy elevados. Finalmente, los tratamientos antidepresivos (incluyendo la psicoterapia) son de acci\u00f3n lenta y dejan a un tercio de los pacientes con sintomatolog\u00eda residual, incluso despu\u00e9s de tratamientos prolongados.<\/p>\n
Es fundamental eliminar el estigma que tienen las enfermedades mentales en nuestra sociedad. Y no perder de vista que el TDM tiene un origen tan biol\u00f3gico como lo tienen la hipertensi\u00f3n o la diabetes, por ejemplo. La principal diferencia es que la complejidad del cerebro dificulta enormemente la comprensi\u00f3n de las alteraciones subyacentes.<\/p>\n
Las primeras teor\u00edas sobre su origen postulaban d\u00e9ficits de serotonina y noradrenalina, dos neurotransmisores usados en la comunicaci\u00f3n interneuronal. Surgieron al observar que los primeros f\u00e1rmacos antidepresivos, descubiertos por casualidad (serendipia) cuando se buscaban f\u00e1rmacos antipsic\u00f3ticos, inhib\u00edan la recaptaci\u00f3n neuronal de uno u otro neurotransmisor, aumentando su concentraci\u00f3n efectiva en las sinapsis.<\/p>\n
A pesar que nunca se ha podido demostrar la validez de dichas teor\u00edas, han resultado muy \u00fatiles para el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos con el mismo principio de acci\u00f3n pero con menos efectos secundarios. Nos referimos a los denominados inhibidores selectivos de recaptaci\u00f3n de serotonina \u2013ISRS\u2013 y a los inhibidores de la recepci\u00f3n de serotonina y noradrenalina \u2013IRSN\u2013.<\/p>\n
A estas teor\u00edas les han sucedido otras sobre alteraciones de factores tr\u00f3ficos como el BDNF (brain-derived neurotrophic factor), trastornos del eje hipotal\u00e1mico-hipofisario-adrenal (vinculado al estr\u00e9s), de factores hormonales, de la neurog\u00e9nesis en el hipocampo, de la neurotransmisi\u00f3n glutamat\u00e9rgica, etc. Todas ellas reflejan aspectos parciales de una patolog\u00eda causada por una compleja interacci\u00f3n entre factores gen\u00e9ticos y ambientales, entre los que no cabe duda de que el estr\u00e9s juega un papel fundamental.<\/p>\n
Una interesante observaci\u00f3n obtenida mediante t\u00e9cnicas de neuroimagen cerebral, y replicada por distintos grupos de investigaci\u00f3n, es la existencia de una hiperactividad neuronal en zonas ventrales de la corteza cingulada. Concretamente el \u00e1rea 25 de Brodmann, en el l\u00f3bulo frontal de pacientes depresivos. Ese exceso de actividad desaparece tras tratamientos efectivos de diversos tipos, por ejemplo la Estimulaci\u00f3n Cerebral Profunda, y persiste en los pacientes resistentes al tratamiento.<\/p>\n
Saberlo abre la puerta a desarrollar modelos experimentales para ensayar f\u00e1rmacos que reduzcan dicha hiperactividad neuronal.<\/p>\n
Los f\u00e1rmacos antidepresivos actuales (ISRS, IRSN) poseen una acci\u00f3n lenta y una eficacia limitada. La raz\u00f3n se explica en dos brochazos. Aunque inhibir la recaptaci\u00f3n hace que la serotonina (neurotransmisor clave para el bienestar emocional) aumente, las neuronas serotonin\u00e9rgicas tienen un mecanismo de retroalimentaci\u00f3n negativa (auto-receptores) que reduce la respuesta de las neuronas serotonin\u00e9rgicas frente a ese aumento del neurotransmisor. Este mecanismo es, de hecho, una de las principales razones de la acci\u00f3n lenta y limitada de los antidepresivos.<\/p>\n
La soluci\u00f3n pasar\u00eda por bloquear parcialmente esa retroalimentaci\u00f3n negativa. Lo malo es que tambi\u00e9n existen procesos adaptativos en zonas corticales y l\u00edmbicas que contribuyen a enlentecer la acci\u00f3n cl\u00ednica de los antidepresivos. Y es imposible intentar luchar en tantos bandos simult\u00e1neamente.<\/p>\n
\u00bfExisten t\u00e1cticas alternativas? Parece que s\u00ed. En los \u00faltimos a\u00f1os se est\u00e1 viendo que ciertas estrategias basadas en modular la actividad del glutamato \u2013el neurotransmisor m\u00e1s abundante del cerebro, de car\u00e1cter excitador\u2013 producen mejor\u00edas r\u00e1pidas en pacientes que no responden a tratamientos convencionales. Como por ejemplo la administraci\u00f3n intravenosa de dosis subanest\u00e9sicas de quetamina. Se trata de un antagonista glutamat\u00e9rgico usado como anest\u00e9sico y analg\u00e9sico que, adem\u00e1s, produce un efecto antidepresivo inmediato y persistente (hasta 1 semana de mejor\u00eda tras una \u00fanica dosis) en pacientes resistentes a cualquier otro tratamiento.<\/p>\n
Pese a sus efectos secundarios y al riesgo que comporta su potencial adictivo, la Food and Drug Administration de Estados Unidos autoriz\u00f3 el a\u00f1o pasado el uso de quetamina, administrada por v\u00eda intranasal, para pacientes depresivos resistentes a otros tratamientos, a fin de mejorar su calidad de vida y reducir el riesgo de suicidio.<\/p>\n
Otra posibilidad nada desde\u00f1able es recurrir a los neuroesteroides, que han demostrado rapidez de acci\u00f3n y eficacia en la depresi\u00f3n posparto.<\/p>\n
Sea como fuere, est\u00e1 claro que, tras muchos a\u00f1os de estancamiento, estamos asistiendo a un cambio de paradigma que nos invita a ser optimistas. Y a pensar que es posible desarrollar f\u00e1rmacos antidepresivos que superen las limitaciones actuales y proporcionen nuevas esperanzas a los pacientes que no responden a los tratamientos convencionales.<\/p>\n
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