Desde hace a\u00f1os la melatonina es conocida por su rol en la regulaci\u00f3n del ciclo sue\u00f1o-vigilia y en el reloj biol\u00f3gico. En humanos es producida por una gl\u00e1ndula cerebral, llamada ep\u00edfisis o pineal, y desde la identificaci\u00f3n de su rol en la regulaci\u00f3n del ritmo circadiano ha sido utilizada para tratar este tipo de des\u00f3rdenes y como regulador natural del sue\u00f1o.<\/p>\n
Investigadores de la Fundaci\u00f3n para la Lucha contra Enfermedades Neurol\u00f3gicas de la Infancia (FLENI), del Instituto de Biolog\u00eda y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), del Hospital de Cl\u00ednicas de la Universidad de Buenos Aires y de la Universidad de Harvard, identificaron por primera vez los mecanismos que median la interacci\u00f3n entre la melatonina y las c\u00e9lulas del sistema inmune que est\u00e1n involucradas en esta patolog\u00eda, que seg\u00fan la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud afecta en el continente americano a 8’3\/100.000 habitantes.<\/p>\n
Despu\u00e9s de cinco a\u00f1os de investigaci\u00f3n y con la participaci\u00f3n de 139 pacientes, describieron los mecanismos a trav\u00e9s de los cuales las concentraciones en sangre de melatonina est\u00e1n relacionadas con la ocurrencia de brotes de Esclerosis M\u00faltiple (EM). El trabajo fue publicado en la prestigiosa revista cient\u00edfica Cell.<\/p>\n
\u201cUn brote es la exacerbaci\u00f3n de un s\u00edntoma previo o la aparici\u00f3n de un nuevo s\u00edntoma, que dure m\u00e1s de 48 horas y que est\u00e9 separado al menos 30 d\u00edas del \u00faltimo episodio\u201d, explica Jorge Correale, jefe del Servicio de Neuroinmunolog\u00eda del FLENI y coordinador del trabajo.<\/p>\n
En la EM algunas c\u00e9lulas del sistema inmune atacan a las vainas de mielina de protegen a los axones de las neuronas. Si bien a\u00fan no se conocen en profundidad los factores que conducen al desencadenamiento de esta enfermedad, se sabe que la dieta, el tabaquismo, el consumo de sal, el d\u00e9ficit de vitamina D y virales son factores que predisponen a los brotes.<\/p>\n
La hip\u00f3tesis apareci\u00f3 cuando los autores, durante una revisi\u00f3n de historias cl\u00ednicas, notaron que en oto\u00f1o e invierno disminu\u00eda la frecuencia en la aparici\u00f3n de los brotes. En un principio pensaron que estaba relacionado con las concentraciones de vitamina D, pero la evidencia termin\u00f3 demostrando que no.<\/p>\n
\u201cEn ese punto nos encontramos con una paradoja estacional. Sab\u00edamos, por estudios anteriores, que la vitamina D protege contra la enfermedad\u201d, explica Mauricio Farez, tambi\u00e9n investigador en el FLENI. Pero si as\u00ed fuera, justamente en primavera y verano \u2013 cuando m\u00e1s vitamina D se produce, ya que su s\u00edntesis est\u00e1 relacionada con la exposici\u00f3n a la luz solar \u2013 deber\u00eda haber un menor registro de brotes. Sin embargo era justamente al rev\u00e9s: en las temporadas m\u00e1s c\u00e1lidas los pacientes registraban una mayor incidencia.<\/p>\n
Fue as\u00ed que se abocaron a buscar otro mediador que permita explicar la estacionalidad de los brotes y se toparon con la melatonina. Analizaron sus concentraciones en 139 pacientes y encontraron que durante esa misma \u00e9poca los niveles plasm\u00e1ticos eran mayores que durante el resto del a\u00f1o.<\/p>\n
\u201cEl fen\u00f3meno de que los niveles de melatonina eran mayores en invierno y menores en verano, y que los brotes se comportaban de manera inversa fue el punto de partida que impuls\u00f3 el trabajo\u201d, dice Gabriel Rabinovich, investigador superior del CONICET en el Instituto de Biolog\u00eda y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME).<\/p>\n
En este estudio el equipo de Rabinovich, del cual fue clave la participaci\u00f3n del becario doctoral del CONICET Santiago M\u00e9ndez Huergo, trabaj\u00f3 junto con los profesionales del FLENI realizando los estudios en modelos de trabajo animales que reproducen los s\u00edntomas de EM.<\/p>\n
\u201cNotamos que la melatonina tenia un rol protectivo en el modelo en rat\u00f3n de Esclerosis M\u00faltiple, y lo vimos reflejado en la sintomatolog\u00eda de los animales\u201d, cuenta M\u00e9ndez Huergo y agrega: \u201cLuego corroboramos que lo visto en ratones era extrapolable, en parte, a humanos\u201d.<\/p>\n
Melatonina, el gran actor de este engranaje<\/p>\n
Farez explica que en esta historia intervienen dos subgrupos de linfocitos \u2013 c\u00e9lulas del sistema inmune \u2013 que tienen acciones contrapuestas: los linfocitos Th17, que \u2018atacan\u2019 a las vainas de mielina, y los linfocitos Tr1, que \u2018mantienen a raya\u2019 a los Th17. En los primeros la mol\u00e9cula que media sus acciones es la Interleuquina 17 (IL-17) y en los segundos es la Interleuquina 10 (IL-10).<\/p>\n
En pacientes con EM se observa que en general los linfocitos reguladores (por ejemplo Tr1) tienen menor capacidad de controlar a los linfocitos Th17, que atacan las vainas de mielina. Esto eventualmente genera las lesiones que se ven en las resonancias y los brotes cl\u00ednicos que padecen estos pacientes.<\/p>\n
Un mecanismo descubierto por los investigadores est\u00e1 en los receptores para melatonina. Uno de ellos est\u00e1 en la membrana plasm\u00e1tica y el segundo se ubica dentro de la c\u00e9lula. En los linfocitos Th17 la melatonina se une al receptor de membrana y en los linfocitos Tr1 se une tanto al de membrana como al receptor intracelular. En ambos casos desencadena una reacci\u00f3n intracelular que termina con la modificaci\u00f3n del reloj molecular de la c\u00e9lula, que es el que indica \u2013 a grandes rasgos \u2013 en qu\u00e9 momento del d\u00eda est\u00e1 el individuo.<\/p>\n
\u00bfEl resultado? Los ratones tratados con melatonina no s\u00f3lo dorm\u00edan mejor, sino que adem\u00e1s presentaban menor cantidad de brotes: ten\u00edan cerca de la mitad de la poblaci\u00f3n de linfocitos Th17 y el doble de los Tr1. \u201cHallamos los primeros indicios de que su mecanismo de acci\u00f3n era tanto a trav\u00e9s de la supresi\u00f3n de las c\u00e9lulas patog\u00e9nicas Th17 como de la promoci\u00f3n de las c\u00e9lulas protectoras regulatorias Tr1\u201d, agrega Rabinovich.<\/p>\n
La clave del trabajo reside en la identificaci\u00f3n no s\u00f3lo del efecto diferenciado de la melatonina sobre los diferentes receptores de los dos tipos celulares \u2013 Th17 y Tr1 \u2013 sino en la identificaci\u00f3n de los mecanismos que median este proceso.<\/p>\n
\u201cVimos que la interacci\u00f3n melatonina-receptores act\u00faa en la v\u00eda de diferenciaci\u00f3n hacia este tipo de c\u00e9lulas. Es decir, partiendo de una c\u00e9lula m\u00e1s indiferenciada, como son los linfocitos T v\u00edrgenes \u2013 quienes al activarse y seg\u00fan el entorno y las se\u00f1ales que reciban se diferenciar\u00e1n hacia un tipo celular u otro \u2013 la presencia de melatonina en ese microambiente inhibe las se\u00f1ales que llevan a ese linfocito T virgen a diferenciarse a un linfocito Th17, y a su vez promueve las se\u00f1ales que lo llevan a Tr1\u201d, describe M\u00e9ndez Huergo.<\/p>\n
Avances a futuro<\/p>\n
A pesar de los resultados obtenidos, los investigadores son cautos a la hora de pensar en un tratamiento basado en el uso de melatonina para el tratamiento de la esclerosis m\u00faltiple. Si bien en animales de experimentaci\u00f3n el efecto fue positivo, es largo el camino para llegar efectivamente a un tratamiento para pacientes con EM.<\/p>\n
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