Cerebros en miniatura para estudiar el autismo

Imagen computadorizada del cerebro humano.

A partir de células de la piel de personas con autismo y de sus familiares, investigadores de la universidad de Yale han logrado desarrollar en el laboratorio cerebros diminutos en 3-D que recapitulan el primer trimestre del desarrollo cerebral en esta patología. Gracias estos “organoides”, como se los denomina, han podido observar las diferencias en el desarrollo del cerebro comparándolo con los minicerebros obtenidos de sus familiares no afectados por esta patología.

Así han podido ver que en los organoides obtenidos a partir de la piel de 4 pacientes tenían alterada la expresión de genes que controlan el desarrollo neuronal, una proliferación celular mayor de lo normal, un exceso de neuronas inhibitorias y un desarrollo de las sinapsis alterado. El trabajo se publicó en julio pasado en la revista “Cell”

Este “organoide cerebral”, como le denominaron sus creadores, obtenido a partir de un cultivo de tejido de células de la piel que se convierten en células madre pluripotentes, capaces de dar lugar a las células cerebrales, que, lejos de reordenarse de forma caótica, forman una estructura esférica que recapitula en parte las primeras etapas de la organización del cerebro humano y en concreto de la corteza cerebral.

Este abordaje ayuda a superar algunas de las limitaciones actuales del estudio de las enfermedades neurológicas y de los trastornos del desarrollo utilizando modelos animales, como ratones, que no comparten la complejidad del cerebro humano. Las limitaciones de estos modelos y la complejidad de los trastornos del espectro autista dejan más de un 80% de los casos de autismo sin atribuir a una causa genética clara.

Los organoides muestran la organización interna compleja del cerebro humano, con la proliferación de células inmaduras (rojo) y una capa circundante de neuronas en proceso de maduración (verde). Foto: Jessica Mariani

Los organoides muestran la organización interna compleja del cerebro humano, con la proliferación de células inmaduras (rojo) y una capa circundante de neuronas en proceso de maduración (verde).
Foto: Jessica Mariani

Por eso, los investigadores, en lugar de partir de la genética y recurrir a los enfoques tradicionales, se han servido de esta nueva técnica para estudiar la biología de la enfermedad en sí y a partir de ahí tener un acceso al genoma, como explica Flora Vaccarino, de Yale.

Después de aislar las células de la piel de estas personas, así como de sus padres no afectados para proporcionar un punto de comparación, los investigadores convirtieron las células de la piel en células madre pluripotentes inducidas, que luego dieron lugar al cerebro en miniatura.

Estos “organoides cerebrales” tienen unos pocos milímetros de diámetro, pero imitan los conceptos básicos de desarrollo temprano del cerebro humano, que corresponde aproximadamente a los primeros meses de gestación. Cuando los investigadores analizaron los organoides de los pacientes, descubrieron redes de expresión alteradas en genes que controlan el desarrollo neuronal. Los organoides de los pacientes mostraron una sobreproducción inesperada de neuronas inhibitorias que reducen la actividad neuronal, mientras que las excitatorias no se vieron afectadas, lo que lleva a un desequilibrio entre esos dos tipos de tipo de neuronas.

Sorprendentemente, mediante la supresión de la expresión de un solo gen, cuya expresión se incrementó anormalmente en los organoides de los pacientes, los investigadores fueron capaces de corregir este desequilibrio, lo que supone un primer paso para lograr una intervenciones terapéuticas que que restauren el equilibrio neuronal.

Con la tecnología actual, los organoides cerebrales humanos sólo recapitulan las primeras etapas de desarrollo del cerebro, pero los esfuerzos para extender su crecimiento a las etapas posteriores están en marcha, lo que permitirá obtener nuevas perspectivas sobre la enfermedad. Los investigadores están utilizando sus datos para tratar de encontrar cambios epigenéticos, en los que interviene el entorno, responsables de las alteraciones de la expresión génica y el desequilibrio neuronal observado en el estudio.

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